許多眼科疾病和眼睛刺激都用局部給藥的藥物產(chǎn)品治療。超過70%的眼科藥物產(chǎn)品是多劑量塑料容器封閉系統(tǒng)（CCS）中的簡單溶液，通常包含一個月或更長時間的藥物供應(yīng)。這些產(chǎn)品可用于治療急性或慢性疾病。液體眼科藥品的典型多劑量CCS由瓶子、配藥頂端、蓋子和封蓋或其他防篡改特征組成。這些包裝組件由FDA藥物評估和研究中心（CDER）監(jiān)管（1）。它們共同發(fā)揮作用，保護(hù)藥品的質(zhì)量，通過患者最初破封來保持產(chǎn)品無菌性，幫助給藥和給藥，并在整個使用過程中最大限度地減少產(chǎn)品污染。因此，眼科藥品包裝被認(rèn)為比用于固體口服藥物劑型的包裝對產(chǎn)品性能和安全性更為關(guān)鍵。

由于制造商之間的CCS設(shè)計不同，用仿制藥替換品牌或參考上市藥物（RLD），或在藥物產(chǎn)品的不同仿制藥版本之間切換，可能會導(dǎo)致不必要的混淆和患者風(fēng)險。本文研究了說明這些問題的五個案例研究。前兩個涉及患者安全，因?yàn)樘囟òb設(shè)計缺陷存在局部外部眼損傷的風(fēng)險。由于RLD和替代仿制藥包裝性能在瓶子/蓋子扭矩規(guī)格、滴管頂端的刺穿以及預(yù)期藥物劑量/體積的一致輸送方面存在差異，其他藥物在患者接受度方面存在差異。

案例研究一：防篡改環(huán)功能

最近在上市后審查期間發(fā)現(xiàn)的一個安全問題涉及使用非保留塑料防篡改環(huán)（即環(huán)或帶）來密封瓶子和蓋子（圖1）。當(dāng)患者第一次擰開新的瓶蓋時，他或她會斷開環(huán)和瓶蓋之間的連接，從而提供可見的證據(jù)證明瓶子已被打開。

圖 1：帶有非固定防篡改環(huán)的眼藥水瓶。（A）許多不同的容器封蓋供應(yīng)商提供這些瓶子和瓶蓋配置。（B）容器封閉系統(tǒng)的設(shè)計不是為了將塑料環(huán)固定在瓶頸上。因此，當(dāng)瓶子倒置以施用眼藥水時，塑料環(huán)可能會從患者眼睛的瓶頸上滑落。（C）當(dāng)蓋子和環(huán)之間的密封破裂時形成的環(huán)上的尖銳脊會導(dǎo)致角膜擦傷。FDA建議這些眼科瓶設(shè)計包括一個積極的保持機(jī)制，以防止戒指在產(chǎn)品使用過程中滑落。（作者提供）

取下蓋子后，塑料防拆封環(huán)位于瓶頸底部。除非瓶子的設(shè)計可以防止它從瓶子的頸部滑落，否則當(dāng)瓶子倒置以輸送眼藥水時，這個松散的塑料環(huán)可能會脫落。消費(fèi)者向FDA投訴，在服用藥品期間，防篡改環(huán)落在患者的眼睛上，導(dǎo)致眼睛刺激和受傷。在某些情況下，當(dāng)蓋子和密封件之間的橋梁斷裂時，會產(chǎn)生尖銳的塑料尖刺，從而劃傷患者的角膜。

FDA正在識別所有品牌和仿制藥眼科藥品，這些產(chǎn)品包裝在瓶子里，帶有不可保留的防篡改環(huán)，并發(fā)布了安全警報（2）。此警報建議申請人更改CCS設(shè)計或重新設(shè)計瓶頸和戒指，使其與一次性塑料飲料瓶（如水或蘇打水瓶）上的形狀相似，以防止防篡改環(huán)在使用時從瓶子上脫落。

為了應(yīng)對眼睛受傷的風(fēng)險，一些申請人建議更改包裝標(biāo)簽，指示患者在施用眼藥水之前從瓶頸上取下防篡改環(huán)。然而，這種標(biāo)簽變化是不可取的，因?yàn)樗鼈儠龠M(jìn)對產(chǎn)品瓶的更多操縱，并增加患者意外觸摸藥物分配器頂端的可能性，從而導(dǎo)致藥物污染。擬議的標(biāo)簽更改也可能與其他標(biāo)簽信息相矛盾，這些信息指示患者避免通過用手指觸摸分配器頂端或允許其與眼睛、面部或其他表面接觸來污染分配器頂端。

防篡改包裝是作為醫(yī)療器械（例如隱形眼鏡溶液）監(jiān)管的非處方藥（OTC）藥品和眼科制劑的一項(xiàng)特定要求，以防止在零售期間向公眾提供的產(chǎn)品摻假（3）。雖然處方眼科藥品傳統(tǒng)上對藥房柜臺后面的產(chǎn)品使用收縮包裝式瓶封，但許多申請人建議處方眼科產(chǎn)品使用防篡改封條技術(shù)。建議在為眼科產(chǎn)品建議使用防篡改環(huán)的情況下，應(yīng)在CCS設(shè)計中內(nèi)置一個積極的固定裝置來固定環(huán)。

案例研究二：塑料顆粒脫落

近日，消費(fèi)者亦投訴，在使用多種無菌眼藥膏時，有異物顆粒進(jìn)入患者眼睛，導(dǎo)致眼睛刺激、疼痛、眼部不適、淺表眼損傷等不良事件。這些類型的傷害與CCS的小塊塑料或塑料顆粒屑有關(guān)。在一種特殊情況下，從眼科管上擰下蓋子會導(dǎo)致蓋子脫落塑料顆粒。眼科管供應(yīng)商的根本原因分析 （RCA） 確定缺陷與封蓋過程中的扭矩過大或輕微的帽管未對準(zhǔn)有關(guān)，這需要調(diào)整工具設(shè)備。藥品制造商選擇召回特定批次的受影響藥品，以回應(yīng)消費(fèi)者投訴。FDA的MedWatch系統(tǒng)繼續(xù)監(jiān)測此類產(chǎn)品質(zhì)量案例，因?yàn)樵谑褂酶鞣N眼科藥物產(chǎn)品時，患者眼睛中顆粒脫落的投訴頻率很高。

案例研究三：瓶蓋過緊的患者包裝界面問題

本案例說明了患者在打開眼科產(chǎn)品中的瓶蓋和/或密封件時所面臨的挑戰(zhàn)。眼科產(chǎn)品瓶明顯小于飲料瓶，由于可用于抓取和操作瓶蓋的表面積有限，通常需要額外的努力才能擰開瓶蓋。如果藥物產(chǎn)品旨在供老年患者或靈活性降低的患者使用，則此問題會放大。

在一個特殊案例中，有許多消費(fèi)者抱怨眼藥瓶上的蓋子擰得太緊。上市后評估研究證實(shí)了打開瓶子的困難，F(xiàn)DA要求制造商修改藥品CCS的扭矩規(guī)格，以便更容易打開瓶蓋。申請人最初的策略是減少瓶蓋和密封圈之間的橋數(shù)，以減少開瓶的扭矩。然而，這種方法失敗了，因?yàn)闃蛄涸诜馍w過程中過早斷裂，使防篡改安全密封機(jī)制失效。申請人的答復(fù)是使用不同的塑料樹脂制作瓶蓋，并進(jìn)行機(jī)械橋斷裂扭矩調(diào)查，然后對裝有用新樹脂制造的瓶蓋的瓶子進(jìn)行人體使用資格研究。使用新蓋子使開蓋過程更簡單、更易于患者使用，需要更小的扭矩力來破壞密封。新的瓶蓋樹脂被應(yīng)用于申請人的整個眼科產(chǎn)品線，成功地緩解了與瓶蓋過緊相關(guān)的患者/包裝界面問題。

案例研究四：用于刺穿滴管頂端的釘子設(shè)計

同樣有問題的是CCS設(shè)計，需要多步驟程序來刺穿眼科滴管頂端。這些設(shè)計似乎使患者感到困惑。在一組案例中，CCS設(shè)計中的一個嚴(yán)重缺陷是密封瓶和一個螺旋蓋，蓋子內(nèi)側(cè)有一個插口（尖刺）。這種設(shè)計要求患者或護(hù)理人員采用多步驟過程來提供眼藥水（見圖2）。首先，他們扭轉(zhuǎn)蓋子，打破密封，然后取下塑料環(huán)，以便當(dāng)螺旋蓋返回瓶子并擰緊時，蓋子下方的釘子定位以刺穿滴管頂端并形成一個孔。

圖 2：打開瓶子并刺穿滴管頂端的多步驟過程。（A） 這種瓶子/蓋子設(shè)計的特點(diǎn)是在蓋子的內(nèi)側(cè)有一個尖刺，用于刺穿滴管頂端。最初擰下蓋子并取下塑料環(huán)。（乙、丙）然后將蓋子放回瓶子并擰緊，以使釘子刺穿滴管頂端。（D） 取下蓋子會露出滴管頂端上的孔徑。刺穿瓶尖的程序使患者群體感到困惑，并導(dǎo)致孔徑大小可變且無法控制給藥劑量。FDA建議這種類型的尖峰設(shè)計不要用于眼科藥品。（作者提供）

然而，由于這種多步驟穿刺手術(shù)的復(fù)雜性，患者對需要哪種手術(shù)來產(chǎn)生適當(dāng)大小的孔徑感到困惑。結(jié)果，一些患者使用刀和剪刀刺穿頂端，這增加了使用這些家用工具受傷的風(fēng)險。此外，這種設(shè)計導(dǎo)致孔徑大小高度可變，眼藥水大小和輸送到眼睛的藥物量存在顯著差異。這種可變性也導(dǎo)致了對藥品沒有持續(xù)規(guī)定的使用期限的投訴。

為了減輕這種風(fēng)險，申請人修改了產(chǎn)品標(biāo)簽，在紙箱和包裝說明書上包括更明確的說明和原理圖，以便用戶能夠正確創(chuàng)建孔徑。然而，這些步驟并沒有解決問題，消費(fèi)者和著名的眼科組織繼續(xù)注意到設(shè)計存在問題。然后，申請人重新設(shè)計了CCS，使用更傳統(tǒng)和直觀的方法（即，不需要取下蓋子的單步打開過程）。

由于這種情況，現(xiàn)在通常會發(fā)出信息請求，以詢問容器封閉頂端是否密封，直到患者打開時激活。在通過激活打開密封頂端的情況下，不鼓勵需要取下蓋子的多步驟程序。通常頂端涉及簡單、直觀的扭轉(zhuǎn)而不取下蓋子的單步程序。

案例研究五：給藥量的差異

如前所述，正確調(diào)整滴管光圈的大小對于控制倒置和輕輕擠壓瓶子時滴眼液的量和滴眼液的速率至關(guān)重要。在一個與滴管性能有關(guān)的特定案例中，有許多患者抱怨藥物產(chǎn)品沒有持續(xù)到規(guī)定的使用期限。觀察到仿制藥包裝比用于RLD的包裝向眼睛釋放更大的眼藥水。對市售藥品的樣品進(jìn)行了測試，結(jié)果顯示，與RLD相比，仿制藥的眼藥水尺寸明顯更大（49.2微升對34.1微升）。一般來說，眼科溶液的平均滴眼液量約為 28 至 32 微升。盡管仿制藥釋放的液滴尺寸明顯大于RLD，但這并沒有導(dǎo)致過度的藥物暴露，因?yàn)轶w積超過了可以保持在眼睛死胡同中而不會溢出的水平，約為30微升（4）。然而，仿制藥的過大滴大小確實(shí)導(dǎo)致消費(fèi)者抱怨供應(yīng)不足，這與藥品在長達(dá)一個月的處方期內(nèi)沒有持續(xù)有關(guān)。

仿制藥眼科藥品必須在藥學(xué)上與RLD相當(dāng)，作為該要求的一部分，眼科產(chǎn)品的申請人應(yīng)證明滴劑的大小與RLD的滴劑沒有顯著差異。這與2008年公民請愿書的回應(yīng)（5）一致，該答復(fù)指出FDA審查“作為質(zhì)量審查的一部分，以確保當(dāng)消費(fèi)者使用時，仿制藥將具有[與品牌產(chǎn)品]相當(dāng)?shù)慕桓短卣??；谶@些要求和期望，本案中的申請人同意更換滴管頂端，以糾正兩種CCS設(shè)計之間滴管性能的差異，從而使滴眼液尺寸與RLD產(chǎn)品更具可比性。由于RLD和仿制藥之間滴眼液量的差異，F(xiàn)DA的立場是，擬議藥物產(chǎn)品的滴大小不應(yīng)與RLD的滴大小顯著不同。

結(jié)論

FDA/CDER藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）主要從包裝組件如何影響藥品從包裝到患者使用和治療的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的角度，關(guān)注容器封閉系統(tǒng)的質(zhì)量審查。為了更好地管理患者風(fēng)險和可接受性問題，F(xiàn)DA一直在越來越多地評估患者對藥品的處理或使用的影響，直到CCS提供最后一個標(biāo)記劑量。FDA建議申請人在設(shè)計眼科包裝時考慮目標(biāo)患者群體，特別是因?yàn)槟繕?biāo)患者可能是運(yùn)動協(xié)調(diào)困難的老年人，或者可能有某些與視力受損相關(guān)的醫(yī)療狀況。這種以患者為中心的關(guān)注符合更廣泛的FDA目標(biāo)，即將藥品質(zhì)量屬性與患者在客觀和可衡量結(jié)果方面的可接受性聯(lián)系起來。

本文介紹的案例是可能影響品牌和仿制藥的容器封閉設(shè)計缺陷的一般示例。在許多情況下，由于CCS質(zhì)量缺陷而導(dǎo)致的眼睛刺激，不適和淺表眼損傷等安全信號被報告為不良事件。當(dāng)藥品制造商收到這些關(guān)于藥品包裝性能的市場投訴時，他們通常會建議對標(biāo)簽說明進(jìn)行修訂，以糾正所注意到的包裝問題。雖然這種策略可能更快、更容易實(shí)施，但標(biāo)簽修訂通常不是補(bǔ)救包裝設(shè)計缺陷的合適替代品，只應(yīng)被視為特定條件下的臨時解決方案。更有效的策略應(yīng)該是重新設(shè)計或更換有缺陷的CCS組件，作為糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）計劃的一部分。

鑒于CCS的復(fù)雜性和對眼睛造成傷害的固有風(fēng)險，仔細(xì)考慮眼科包裝的性能屬性至關(guān)重要。每

FDA關(guān)于藥品容器封口的指南（6），具有“特殊"功能的包裝組件應(yīng)合格，以表明它們正確執(zhí)行預(yù)期功能。這些包括防篡改項(xiàng)圈、專用密封件和藥物輸送組件，所有這些都被認(rèn)為是“特殊"功能組件。FDA建議，當(dāng)新提議的或新的CCS作為新藥申請（NDA），縮寫新藥申請（ANDA）或補(bǔ)充NDA或ANDA的數(shù)據(jù)包的一部分提交時，進(jìn)行適當(dāng)?shù)馁Y格認(rèn)證并提供數(shù)據(jù)供FDA審查，以支持可用性并評估擬議包裝組件的風(fēng)險。這有助于確保用于包裝市售眼科藥品的各種CCS設(shè)計之間的包裝性能的安全性和一致性。

確認(rèn)

作者希望感謝CDER的同事Susan Rosencrance博士，F(xiàn)rank Holcombe Jr.博士，Pick-Wei Lau博士，Geoffrey Okelo M.Chem.，MBA和Keith Olin，PharmD在起草本文時提供的有益討論和建議。我們還要感謝監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）的以下其他同事提供FDA現(xiàn)場檢查的信息：John Diehl，Latorie Jones，Shelby Marler，Massoud Motamed和Rebeca Rodriguez。最后，我們要感謝FDA CDERdesignz提供的眼藥水瓶照片。